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在小鼠全身感染的多器官传播和器官特异性结果的基础上病原体克隆扩展

  1. 恋人Hullahalli 是通讯作者
  2. 马修·K沃德 是通讯作者
  1. 美国哈佛大学医学院
  2. 美国布里格姆妇女医院
研究文章
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引用这篇文章为:eLife 2021; 10: e70910 doi:10.7554 / eLife.70910

摘要

病原体通过血液传播和在器官内的建立会导致严重的临床结果。然而,宿主内的动态下病原体传播和清除系统器官仍然很大程度上没有特征。在动物感染模型中,观察到的病原体群体是由细菌复制、持续、死亡和传播共同作用的结果,其中每一种都可能因器官而异。为了解释和理解实验表型,需要量化每个过程的贡献。在此,我们利用一种新的条形码框架STAMPR来研究肠外病原菌的种群动态大肠杆菌,是小鼠全身感染时引起菌血症的常见原因。我们的研究表明,虽然细菌大部分被大多数器官清除,但器官特异性清除失败是普遍存在的,这是由于接种量不到0.0001%的无性系大量繁殖造成的。无性系的扩展是动物间细菌负担的可变性的基础,无性系的随机传播深刻地改变了病原体在器官内的种群结构。尽管不同的病原体扩张事件,宿主瓶颈是一致的,但对感染变量,包括接种量大小和巨噬细胞消耗高度敏感。我们采用条形码技术对转座子突变的细菌适应度决定因素进行多重验证,证实了细菌己糖代谢和细胞包膜稳态通路对器官特异性病原体生存的重要性。总的来说,我们的发现提供了一个全面的群体生物学地图,该地图是细菌全身感染的基础,并为基于条形码的高分辨率感染动态绘图提供了一个框架。

数据可用性

条形码和TIS读取计数,以及分析这些数据所需的所有脚本,都在github.com/hullahalli/stampr_rtisan上提供。测序结果已在SRA中保存

文章和作者信息

作者详细信息

  1. 恋人Hullahalli

    哈佛医学院生物科学系,波士顿,美国
    为对应
    Hullahalli@g.harvard.edu
    相互竞争的利益
    作者宣称不存在相互竞争的利益。
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0003-3064-2090
  2. 马修·K沃德

    美国波士顿布莱根妇女医院必威网球传染病科
    为对应
    mwaldor@research.bwh.harvard.edu
    相互竞争的利益
    作者宣称不存在相互竞争的利益。
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0003-1843-7000

资金

霍华德休斯医学院

  • 马修·K沃德

国家科学基金会

  • 恋人Hullahalli

资助方没有参与研究设计、数据收集和解释,也没有决定是否将研究提交出版。

道德

动物实验:所有动物实验按照指南中建议实验室动物保健和使用的美国国立卫生研究院和美国农业部的动物福利法案使用协议审查和批准布莱根妇女医院的动物委员会制度动物保护和使用委员会协议编号2016N000416和动物福利保证符合性编号A4752-01)

检查编辑器

  1. Bavesh D Kana,威特沃特斯兰德大学,南非

出版的历史

  1. 收稿日期:2021年6月2日
  2. 录用日期:2021年10月7日
  3. 接受的手稿发表:2021年10月12日(版本1)

版权

©2021,Hullahalli & Waldor

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    Tsukushi Kamiya等人。
    研究文章

    为什么有些宿主患有严重的疾病,而另一些宿主却没有受到同样的感染,这仍然是一个挑战。我们拟合了一个数学模型来纵向测量来自不同遗传背景的小鼠宿主的寄生虫和红细胞密度,以确定宿主内部相互作用的各个方面,以解释急性疟疾感染期间宿主恢复力和存活率的变化。在8个小鼠品系中,我们发现,高宿主死亡率要么与较弱的寄生虫清除能力有关,要么与强烈但不精确的反应有关,这种反应无意中过多地清除未感染的细胞。随后的细胞因子横断面分析显示,低表达的促炎细胞因子或抗炎细胞因子分别支持了两种不同的生存不良的功能机制。通过结合数学建模和分子免疫学分析,我们的研究揭示了在多种宿主菌株和生物尺度上不同感染结果的近似机制。

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    Paul Z Chen等。
    研究进展 更新

    背景:

    此前,我们对严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)的呼吸动力学进行了系统回顾和分析(Chen et al., 2021)。然而,年龄、性别和2019冠状病毒病(COVID-19)严重程度如何相互影响SARS-CoV-2的脱落动力学,目前尚不清楚。

    方法:

    我们更新了系统数据集,收集了个人病例特征,并根据COVID-19的严重程度、性别和年龄组(0-17岁、18-59岁和60岁或以上)对上(URT)和下呼吸道(LRT)的SARS-CoV-2脱落动态进行了分层分析。

    结果:

    系统数据集包括1266名COVID-19成人和136名儿童。我们的分析表明,成人重度COVID-19的特征是高、持续的LRT脱落。与非重症感染相比,重症病例倾向于在症状出现后表现出略高的上呼吸道脱落,但病毒清除率相似。在对疾病严重程度进行分层后,性别和年龄(包括儿童和成人)不能预测呼吸脱落。使用LRT脱落作为COVID-19严重程度预后指标的估计准确率高达81%,而上呼吸道脱落的估计准确率高达65%。

    结论:

    病毒学因素,特别是LRT的病毒学因素,促进了严重COVID-19的发病机制。预测SARS-CoV-2动力学的是疾病严重程度,而不是性别或年龄。LRT病毒载量可以在病情恶化之前预测患者的COVID-19严重程度,这应该比上呼吸道病毒载量更准确。

    资助:

    加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC)发现基金、NSERC高级工业研究主席和多伦多COVID-19行动基金。