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癌症免疫治疗:一个有前景的预测毒性的平台

  1. 玛丽亚·奥乔亚德奥尔扎河 是通讯作者
  1. 洛桑大学医院,瑞士
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引用本文为:eLife 2021; 10: e73191 doi:10.7554/eLife.73191

抽象的

器官芯片方法可以帮助研究人员更好地预测癌症免疫治疗药物的毒性。

主要内容

杀死癌细胞可以直接或通过称为癌症免疫疗法的方法利用免疫系统(进行罗伯特,2020).事实上,在过去的十年里,肿瘤学的大部分进展都涉及到增强免疫细胞来摧毁肿瘤细胞。其中一些治疗方法使患者的存活率有了显著的提高,使一些患者离治愈的可能性更近了(罗伯特等人,2018).这是肿瘤学一大里程碑。

尽管取得了这些进展,免疫治疗可能与毒性有关,这迫使治疗停止:如果免疫细胞过度激活,它们可能会错误地识别和破坏健康组织。例如,这可能导致皮疹、肝炎或结肠炎,具体取决于皮肤、肝脏或肠道是否受到攻击(马林-Acevedo的等人,2019).

因此,肿瘤学领域的一个重大挑战是预测哪些新的免疫治疗药物将对患者太有害。这通常在动物模型中进行检验,但由于它们的免疫系统不同于人类免疫系统,因此很难可靠地预测毒性(Zschaler等人,2014年).现在,在网上生活,Nikolce Gjorevski(罗氏),Lauriane增碳(Roche)和同事 - 包括乔丹·科恩斯和模拟公司的Chaitra Belgur在波士顿作为并列第一作者 - 报表的体外模型能够帮助绕过这个问题的T细胞双特异性抗体免疫治疗(克恩斯等人,2021年).

T细胞双特异性抗体(或TCB)可以识别并结合肿瘤表面的“抗原”蛋白,以及免疫“T细胞”显示的受体:通过使这两种类型的细胞更接近,这一过程有助于激活T细胞,并使它们杀死目标。然而,TCB结合的抗原并不总是癌细胞所独有的。识别与肿瘤共享抗原的非癌细胞——即靶向、非肿瘤效应——可能导致正常细胞受损(Labrijn等人,2019年图1).预测其在临床开发的TCB将会导致这种不期望的毒性是在肿瘤学中的一个重要挑战。

使用器官芯片平台测试药物毒性。

将TCB注射到芯片平台上的器官(如肺或肠的模型)可使抗体(Y形结构)识别抗原(显示为黄色和蓝色)存在于健康的上皮细胞和癌细胞中。这使T细胞接近其目标并激活它们,这可能导致健康细胞受损(通过测量细胞死亡和炎症水平进行评估)。该模型能够部分复制在动物和人类中观察到的毒性。

图片来源:图片与施维雅医药艺术(CC BY 3.0)制备的。

为了解决这个问题,Kerns等人首先利用了芯片上的肺模型(Huh等,2010)——一种在模拟人体条件下生长的系统——来预测TCBs的毒性。这个“微型器官”暴露在TCB中,TCB可以识别存在于卵巢癌、肺癌和乳腺癌细胞中的抗原,但也可以在健康的肺细胞中以较低水平表达。这种操作导致芯片肺模型中的健康细胞受损,然后用它来确定哪种TCB剂量可以杀死肿瘤而保留正常的肺细胞。然后将这一剂量注射到小鼠模型中,小鼠的肺仍未受到损伤。这表明芯片肺能够有效预测这些动物的毒性。

然后,Kerns等人使用芯片上的肠道模型来测试靶向结肠癌和正常肠细胞上存在的抗原的TCB。健康细胞在治疗中存活下来,但出现的毒性迹象可能与患者常见的副作用相似,如炎症增加。

因此,使用器官芯片模型来测试TCB有两个主要优点。首先,它可以复制在体内观察到的毒性,并有助于确定哪些剂量对正常细胞有效,同时对正常细胞安全。其次,它可以在患者服用新开发的TCB之前预测毒性,填补动物和动物之间的空白对尚未进行临床试验的药物的人体研究。因此,芯片上器官模型可以通过帮助在有毒TCB到达癌症患者之前筛选出它们,从而使药物开发更加有效。

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文章和作者信息

作者详情

  1. 玛丽亚·奥乔亚德奥尔扎河

    玛丽亚·奥乔亚德奥尔扎河在洛桑大学医院,瑞士洛桑

    为对应
    ochoadeolza@gmail.com
    相互竞争的利益
    没有竞争利益宣布
    兽人图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0002-2445-6892

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  1. 版本的版本发布:2021年9月24日(版本1)

版权

©2021,奥乔亚德奥尔扎河

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    资金:

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