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膜蛋白:疼痛还是收获?

  1. 瓦莱里亚卡列恩科娃 是通讯作者
  1. 荷兰格罗宁根大学
洞察力
引用这篇文章为:eLife 2021; 10: e73378 内政部:10.7554 / eLife.73378

摘要

一种名为TMEM120A的膜蛋白的3D结构表明,它可能在脂肪代谢中扮演一种酶的角色,而不是感知机械疼痛的离子通道。

主要内容

所有的细胞都被一层脂质膜所包围,而这层脂质膜是离子和其他溶质所不能渗透的。因此,要进入或离开细胞,离子和溶质必须通过嵌入在脂质膜中的蛋白质。这种把关作用意味着跨膜蛋白参与了许多生理过程,如果它们不能正常工作,结果可能是严重的代谢缺陷。

膜蛋白属于TMEM120家族一直伴随着各种各样的功能,最近有报道说一个家庭成员——TMEM120A(也称为塔康)是背根神经节神经元集群中高度表达,并参与机械痛的感觉(beaulieue - laroche等人,2020年).本研究提示TMEM120A是一种通道蛋白,当受到机械刺激激活时,它允许正离子通过蛋白质内部的孔穿过脂膜。eLife,刘新品系,白龙,严赵和他的同事报告中国科学院、清华大学的结果的一系列低温电子显微镜和电生理学实验,揭示新的细节关于这个蛋白质和调用它的检测机械疼痛问题(荣等人,2021年).

首先,研究人员——包括姚荣、江景辉和郭建丽,他们是联合第一作者——利用低温电子显微镜确定了TMEM120A的三维结构。这揭示了一种相当新颖的结构:蛋白质由两个单体组成,两个单体都包含六个螺旋形状的片段(图1).离子有可能通过每个单体中六个跨膜螺旋形成的通道。然而,3D结构也揭示了一个分子的存在,束缚在假定的通道内部,将阻止离子通过它。Rong等人假设该分子是一种内源性配体,在低温电子显微镜实验之前,该分子被纯化时与蛋白质紧密结合,然后用质谱法证明该分子是辅酶A (CoASH)。这种辅酶主要是帮助合成和降解各种细胞化合物,包括脂肪酸(痛风,2018),而且以前也没有发现它与机械感觉有关。

膜蛋白TMEM120A的结构。

显示蛋白质TMEM120A膜嵌入区结构的示意图。蛋白质的这一区域由两个单体组成,两个单体都包含跨越脂质双层(淡黄色和灰色)的六个螺旋段(蓝色圆柱)。当辅酶CoASH(黄色)存在时,它结合到螺旋段内的一个位点(左)。当CoASH不存在时(右),连接螺旋段的两个细胞质环(橙色)改变其位置以覆盖结合位点的入口。未显示不改变其位置的细胞质环。

为了进一步研究,Rong等对TMEM120A进行了不含辅酶的纯化,并确定了其三维结构。这两个结构相似,除了两个细胞质环的形状:在coash结合状态下,环延伸到细胞的细胞质;然而,当CoASH不存在时,回路会部分关闭每个单体通道的入口(图1).随后,Rong等人利用这些结构来识别哪些氨基酸残基参与了CoASH的结合。进一步的实验表明,突变这些残基中的一个,一个保守的色氨酸,极大地降低了TMEM120A对CoASH的亲和力。

通过最终证明TMEM120A与CoASH特异性相互作用,Rong等人的工作表明,这种膜蛋白实际上可能是一种膜嵌入酶。同样值得注意的是,Rong等人与其他几个研究小组(Ke等人,2021年Niu等人,2021年Parpaite等人,2021年荣等人,2021年薛等人,2021年),无法重现之前报道的力敏电流。此外,有几项证据表明TMEM120A在脂质代谢中具有更大的作用。最初,TMEM120A被证明对脂肪组织分化很重要(Batrakou et al., 2015).最近的几份报告表明秀丽隐杆线虫哺乳动物细胞需要它来积累脂肪,而破坏TMEM120A基因会导致喂食高脂肪食物的小鼠出现代谢缺陷(Czapiewski等人,2021年李等人,2021年)此外,它的结构也与ELOVL7相似,ELOVL7是一种膜包埋酶,有助于延长脂肪酸的长度(Nie等人,2020年Niu等人,2021年薛等人,2021年)然而,TMEM120A不能催化与ELOVL7相同的反应,TMEM120A的可能底物和最终产物仍然未知(Niu等人,2021年).

这些发现并没有完全排除TMEM120A作为机械感应通道的作用。计算模型表明,在没有CoASH的情况下,它可以作为离子通道(陈等人,2021年)。或者,可能需要添加额外的亚单位,以使其作为离子通道工作(陈等人,2021年).此外,TMEM120A可能通过调节背根神经节的其他机械敏感通道来促进机械感觉(德尔罗萨里奥等人,2021年).毫无疑问,Rong等人的工作为属于TMEM120家族的蛋白质提供了新的见解,围绕它们的作用的争议可能会为未来的科学努力提供燃料。

参考文献

文章和作者信息

作者详细信息

  1. 瓦莱里亚卡列恩科娃

    瓦莱里亚卡列恩科娃在荷兰格罗宁根的格罗宁根大学

    为对应
    vkalienkova@rug.nl
    相互竞争的利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 “此ORCID iD标识本文的作者:”0000-0002-4143-6172

出版的历史

  1. 已发布记录的版本:2021年9月29日(版本1)

版权

©2021年,卡里恩科娃

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