1. 癌症生物学
  2. 遗传学和基因组学
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风险建模:基于家族史预测癌症风险

  1. 米歇尔·F·雅各布斯 是通讯作者
  1. 美国密歇根大学内科
洞察力
引用这篇文章为:eLife 2021; 10: e73380 doi:10.7554 / eLife.73380

摘要

一种新的软件包提供了更准确的癌症风险预测概况,并有能力在未来整合更多的基因和癌症类型。

主要内容

人们花了无数的时间研究癌症——如何预防,如何及早诊断,以及如何治疗。然而,癌症仍然是世界范围内的主要死亡原因,2020年死亡人数近1000万人。

大多数癌症是由人一生中发生的基因变化引起的。在更罕见的情况下(约5-10%),它们是由于遗传基因突变导致的癌症易感性。在这些情况下,也被称为家族性或遗传性癌症综合征,突变代代相传。在这些家庭中,患癌症的成员往往比预期的要多——通常是相同或相关的类型——这也可能在特别早的年龄就开始了。

重要的是要确定有这种基因突变的人,以便他们——以及任何风险较高的家庭成员——能够接受加强的癌症筛查。家族史可以作为遗传性癌症风险的有效预测因素(Blackford and Parmigiani, 2010年).因此,结合家族史的风险预测模型已被应用多年,以估计一个人发生癌症易感基因突变或罹患癌症的几率(陈等,2004).

从历史上看,这种模式在决定向谁提供基因检测方面特别有价值,因为当时只有很少的而且通常是昂贵的基因检测(Fasching等人,2007).在某些情况下,保险公司要求携带与癌症有关的基因突变的风险估计超过一定的阈值(通常是5%或10%),以补偿基因检测的费用(陈等,2006).随着研究的进展,可用于癌症相关基因检测的基因数量现已超过100个,而且很可能继续增加。然而,较早的风险建模程序通常只在预测中包含一小部分基因。现在,在eLife, Danielle Braun和同事——包括Gavin Lee和Jane Liang作为联合第一作者——报告了一种新的软件包,它有能力随着癌症研究的进展而发展(李等人,2021年).

来自ETH Zürich、EPFL、哈佛大学、Dana-Farber癌症研究所和Broad研究所的研究人员开发了PanelPRO工具,该工具使用从广泛的文献综述中收集的证据来模拟基因和癌症风险之间的复杂相互作用。PanelPRO的工作流由四个主要部分组成:输入、预处理、算法和输出(图1).

PanelPRO工作流。

首先,在风险建模软件PanelPRO中加入家族病史信息,包括癌症诊断、亲属年龄、癌症危险因素等(输入,左侧蓝框)。然后,PanelPRO验证数据格式(预处理、灰色椭圆),和分析频率和癌症风险的家庭信息综合症(算法、灰色框)来估计一个人在一个家庭拥有的可能性发生突变的基因与增加患癌症的风险(输出,绿色方框右侧)。突变概率和累积癌症风险是0.0(无风险)和1.0(100%风险)之间的概率。

用户首先添加一个家庭的癌症历史信息,比如年龄和癌症诊断,以及其他可能影响癌症风险的因素。这包括任何降低风险的手术在亲属,或生物标记可能表明其癌症的潜在遗传原因的肿瘤。然后,软件会添加不同遗传性癌症综合征的频率信息,并评估它们相关的癌症风险。PanelPRO目前可以容纳18种癌症,并生成24个基因可能突变的预测,但它的代码允许添加新的癌症或癌症相关基因,可能在未来被识别。

在预处理阶段,软件会验证输入的信息和数据是否缺失,以及软件不支持的任何家庭关系,例如“双表亲”,即两个兄弟姐妹有两个来自另一个家庭的兄弟姐妹。如果检测到任何问题,可能会向用户发送消息、警告或错误。

在根据需要对信息进行检查和修改后,模型进入算法阶段。为了计算输出,该算法使用基于家族史、人群中遗传性癌症综合征的频率和如果存在癌症综合征,预期的癌症史的概率。然后,该程序估计一个家庭中一个人出现与癌症风险增加有关的基因突变的可能性。使用现有信息,也可以方便地为其他家庭成员运行这些计算。它还显示了对未来癌症风险的个性化评估。用户可以选择显示哪种癌症类型和基因。

然而,一些悬而未决的问题仍然存在。错误报告的家族史信息,如不准确的癌症诊断或未知的诊断年龄,可以显著影响估计,强调患者报告信息的准确性是产生正确估计的关键(Katki 2006).虽然患者通常会为一级亲属提供准确的癌症史信息,但如果是较远的亲属,这些报告的准确性就会下降(奥古斯汀森等人,2018年Murff等人,2004年).

此外,使用类似的风险建模软件进行的分析显示,严格遵守10%的风险阈值,才有资格进行BRCA基因可能突变的测试(该基因与乳房、卵巢、卵巢发育的风险增加有关)。与基因检测结果相比,约25%的突变个体(Varesco et al., 2013).这可能是因为与遗传性癌症综合征相关的癌症风险比最初认识到的更多变,并不是所有的家族史都可能显示出可预测的癌症模式,即使存在突变(Okur和Chung, 2017).这使风险评估复杂化,并反对仅根据风险预测模型做出基因检测的决定。如今,更广泛的保险覆盖范围和更低的基因检测成本已经增加了临床医生订购这些检测的能力,即使根据家族史没有达到某些风险阈值。

尽管如此,与其他风险模型相比,PanelPRO支持的基因和癌症类型的数量更多,这令人印象深刻,随着测试的进展,PanelPRO整合新基因和癌症类型的能力是这个快节奏、不断前进的领域的关键。

参考文献

    1. Blackford一
    2. Parmigiani G
    (2010) 使用贝叶斯孟德尔的家族性癌症风险评估
    在:Michael F. O, John T. C,编辑。癌症研究生物医学信息学.施普林格。301 - 314页。
    https://doi.org/10.1007/978-1-4419-5714-6

文章和作者信息

作者详细信息

  1. 米歇尔·F·雅各布斯

    米歇尔·F·雅各布斯是在美国安阿伯密歇根大学医学院内科

    为对应
    mfjac@med.umich.edu
    相互竞争的利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0002-0458-1952

出版的历史

  1. 出版版本:2021年9月29日(版本1)

版权

©2021,雅各布斯

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