1. 生物化学与化学生物学
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陪伴:聚集在聚光灯下

  1. Zihao王
  2. 米兰达·科利尔
  3. 贾斯汀Benesch 是通讯作者
  1. 英国牛津大学化学系
  2. 美国斯坦福大学生物学系
洞察力
引用这篇文章为:eLife 2021; 10: e73586 doi:10.7554 / eLife.73586

摘要

新的发现澄清了明显相互矛盾的结果,即保护蛋白质完整性的分子制剂如何防止有害的、密集的聚集物形成。

主要内容

从细菌到植物再到人类,所有的生物体都携带着一组分子伴侣,致力于帮助细胞抵御各种压力,如热、干旱、老化或损伤。这些小的热休克蛋白(或sHsps)通过与受损蛋白质结合来帮助细胞适应压力。没有这种帮助,蛋白质可能会形成不溶的有害聚集物,如淀粉样原纤维,这与衰老和疾病有关。

然而,看似相互矛盾的证据使人们难以理解sHsps是如何工作的。传统上,它们被认为可以防止蛋白质聚集;然而,在某些情况下,sHsps似乎实际上促进了蛋白质积累(Haslbeck和Vierling, 2015Escusa-Toret et al., 2013Mymrikov等人,2017年瓦尔特等人,2015年).从直觉上看,这幅图表明,sHsp机制尚未完全拼凑在一起(Mogk等人,2019年).现在,在eLife, Florian Stengel和来自德国和意大利机构的同事——包括Edgar Boczek和Julius Fürsch作为第一作者——报告了如何调和这一明显的矛盾(Boczek等人,2021年).

该研究小组基于35年前的观察发现,在细胞在压力下通常形成的无膜结构中发现了sHsps (科利尔和施莱辛格,1986).这些“冷凝物”可以储存选定的蛋白质和其他生物分子,使它们安全地挤在一起,直到细胞恢复。华莱士等人,2015年).但如此高浓度的蛋白质也可能是危险的。如果它们变得不稳定并在冷凝物中错误折叠,就会增加它们开始形成淀粉样原纤维的风险(Alberti等人,2017年Zbinden等人,2020年).在这种危险的环境下,sHsps可能是保护蛋白质稳定性的关键。

这种可能性启发Boczek等人研究了存在于人类大脑和肌肉中的sHsp (HspB8,也称为HSP22)是如何与rna结合蛋白相互作用的,该蛋白容易进入凝析物并形成聚集。这种蛋白被称为FUS,是融合肉瘤的缩写,它的突变会导致肌萎缩性侧索硬化症(ALS)运动神经元疾病。

Boczek等人开发了一种新方法,使他们能够绘制出两种蛋白质在不同条件下如何相互作用的图谱。这是通过结合化学交联(化合物用于永久连接蛋白质的短暂相互作用)和质谱(通过测量蛋白质的部分来“快照”蛋白质)来实现的。在收集快照之前,将蛋白质连接起来,以便进行结构分析,使研究小组能够确定HspB8和FUS的哪些部分在冷凝液的内部和外部接触。

这种方法表明,含有FUS的冷凝物中的HspB8的存在通过阻止淀粉样原纤维的形成,减缓了液滴的硬化。通过分析交联,Boczek等人能够确定蛋白质的哪些区域负责这种保护机制。这揭示了FUS片段的结构变化,使得蛋白质能够识别硬化下的RNA。然而,当这个基基被称为α-晶体蛋白结构域的HspB8结合时(这种相互作用只发生在缩合物中),FUS就不能变成聚集体。反过来,突变的HspB8的α-晶体蛋白结构域改变不能保护FUS凝聚物防止淀粉样蛋白的形成。HspB8突变与远端运动神经病变有关,如肌萎缩性侧索硬化症,会导致肌肉无力。

进一步的研究结果表明,HspB8的n端结构域对其向FUS缩合物的招募是必要的,相关伴侣HspB1 (Liu et al., 2020).比较HspB8和HspB1与FUS的相互作用有助于更好地理解这些伴侣的一般工作方式。特别是,与在冷凝物内部起作用的HspB8不同,HspB1可以在FUS内部(如果伴侣携带化学修饰)和这些结构外部(Liu et al., 2020).HspB8和HspB1有时存在于同一组蛋白质中,这提出了一个问题,即sHsps之间的合作如何有利于细胞(Sun等人,2004年).

因此,在Boczek等人的研究成果的帮助下,sHsp机制的一致图景正在逐渐浮现。看来,无论是单独或共同,sHsps都能确保蛋白质在应激过程中不会形成不溶性结构。这些伴侣似乎既能促进蛋白质聚集,也能阻止蛋白质聚集,但考虑到研究人员之前所说的“聚集”实际上包含分子聚集的不同方式,这一明显的矛盾可以得到调和。当细胞需要时,sHsps帮助将蛋白质聚集成冷凝物,使它们比以前更密集,但仍保持动态。在那里,伴侣阻止蛋白质形成有害的聚集物,如淀粉样原纤维(图1).现在需要获得关于sHsp在生命树中的体内相互作用的数据,以确认这种机制是否发生在宿主这些神秘伴侣的不同生物体中。

sHsp伴侣作用的相干机制假说。

被称为sHsps(彩色点)的伴侣可以与在压力条件下不稳定的蛋白质结合(底物;灰色的点)。它们要么鼓励其他蛋白质与它们聚集在被称为共聚集物的大型保护复合物中(“聚集酶”活性;红色(左);或者它们使它们结合的蛋白质彼此分离(“保持酶”活性;(右图蓝色)以阻止这些底物转变为有毒的聚集物,如淀粉样原纤维(灰色箭头)。这些伴侣蛋白活动的明显不相容模型可以通过考虑到它们都旨在阻止不稳定的蛋白质以对细胞有害的特定方式聚集而得到调和。有时,这一目的是通过形成可逆的液体冷凝物来实现的,这需要sHsp功能的两个方面:在那里,伴侣帮助隔离蛋白质,防止它们成为淀粉样原纤维。

参考文献

文章和作者信息

作者详细信息

  1. Zihao王

    Zihao王是在英国牛津大学化学系吗

    相互竞争的利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000 - 0002 - 6416 - 996 - x
  2. 米兰达·科利尔

    米兰达·科利尔是在美国斯坦福大学生物系吗

    相互竞争的利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0002-1258-3173
  3. 贾斯汀Benesch

    贾斯汀Benesch是在英国牛津大学化学系吗

    为对应
    justin.benesch@chem.ox.ac.uk
    相互竞争的利益
    没有宣布相互竞争的利益
    ORCID图标 "此ORCID iD标识本文作者:"0000-0002-1507-3742

出版的历史

  1. 出版版本:2021年10月12日(版本1)

版权

©2021,Wang等。

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